近年来，RNA药物技术不断发展，为慢性疾病治疗提供了新的策略。高尿酸血症（Hyperuricemia）是痛风、高尿酸性肾病及相关代谢异常的重要诱因。目前临床治疗主要依赖别嘌醇、非布司他等降尿酸药物，但仍存在长期用药需求、疗效受限以及难以清除组织中尿酸盐结晶等问题。因此，开发能够持续调控尿酸代谢并改善疾病进展的新型治疗策略具有重要意义。
近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院巫林平、黄建林团队联合中山大学附属第三医院林智明团队及南京奥罗生物孙世超团队，在Nature Communications发表题为“Antioxidant malic-acid-derived lipid nanoparticles delivering secretory uricase circRNA for hyperuricemia and complication management in mice”的研究论文。
该研究开发了一种苹果酸衍生脂质纳米颗粒（Malic acid-derived LNP），用于递送编码分泌型尿酸酶（Secretory Uricase）的circRNA，实现尿酸酶的持续表达并降低血尿酸水平。在小鼠模型中，该平台能够缓解痛风炎症和高尿酸性肾脏损伤，同时表现出良好的抗氧化能力和较低免疫原性，为circRNA蛋白替代治疗及兼具递送与生物学功能的LNP平台开发提供了新的思路。
苹果酸衍生LNP的设计、筛选与优化
研究团队以天然代谢产物苹果酸为核心，通过引入不同二胺连接基团和疏水烷基链，设计合成了30种苹果酸衍生离子化脂质，并构建了多样化脂质库用于LNP递送性能筛选。
随后，研究团队基于这些脂质构建LNP并开展体内mRNA递送评价。结果显示，疏水链长度、连接基团结构以及苹果酸手性均影响LNP的肝脏递送效率，其中L-苹果酸衍生脂质整体表现优于D-苹果酸衍生脂质。综合筛选发现，LMA2-C10具有最佳递送性能，其转染效率较商业化脂质SM102和DLin-MC3-DMA分别提高1.5倍和3.3倍。
在此基础上，研究团队进一步采用DOE方法对LMA2-C10配方进行优化，综合调控辅助脂质、RNA/脂质比例及脂质组成，最终获得LMA2-C10 #2-5优化配方，其肝脏递送效率较SM102提高2.21倍，并作为后续circRNA递送研究的核心LNP平台。
图1 | 用于mRNA递送的苹果酸衍生离子化脂质组合文库构建
图2 | 基于DOE分析优化肝脏靶向LNP递送系统以提高RNA转染效率
LMA2-C10 LNP的高效转染与靶向递送
为评价LMA2-C10 LNP的递送性能，研究团队在HepG2细胞中开展mRNA转染实验。结果显示，LMA2-C10 LNP的转染效率较SM102 LNP提高3.7倍，并具有良好的细胞安全性（5 μg/mL时细胞存活率接近99%）。机制研究表明，LMA2-C10 LNP具有更强的内涵体逃逸能力，其高效转染性能与增强的胞内释放能力密切相关。
进一步分析显示，LMA2-C10 LNP主要靶向肝细胞和内皮细胞，在转染阳性的肝脏细胞中，肝细胞和内皮细胞分别占68.03%和28.75%，而其他细胞类型转染水平较低。该肝脏靶向特性为后续尿酸酶circRNA的高效表达和治疗应用奠定了基础。
图3 | 具备抗氧化和抗炎特性的LMA2-C10 LNP促进尿酸合成相关细胞中的高效mRNA表达
LMA2-C10 LNP的抗氧化和低免疫特性
研究团队进一步评价了LMA2-C10 LNP的功能特性。结果显示，LMA2-C10 LNP可释放苹果酸，提高细胞内L-malate水平，并表现出良好的抗氧化能力。同时，LMA2-C10 LNP未引起明显免疫激活，仅诱导轻微的巨噬细胞极化变化，且能够抑制MSU诱导的IL-1β产生。体内实验进一步表明，LMA2-C10 LNP仅引起轻度炎症因子升高，整体呈现出良好的抗氧化和低免疫原性特征，为长期RNA递送提供了有利条件。
circRNA尿酸酶的构建
研究团队基于PIE策略构建circRNA，并发现其经LMA2-C10 LNP递送后可实现更持久的蛋白表达，同时具有良好的体内安全性。随后构建尿酸酶circRNA（circRNAUox），验证其成功环化并能够持续表达具有活性的尿酸酶。在此基础上，进一步构建分泌型尿酸酶circRNA（circRNAspUox），实现尿酸酶的胞外分泌，并在体内肾组织中检测到酶活性，为后续治疗效果验证奠定了基础。
图4 | LMA2-C10 LNP的体外抗氧化与抗炎特性
图5 | 分泌型尿酸酶circRNA的设计与功能验证
circRNAspUox@LMA2-C10的体内疗效
研究团队在MSU诱导的痛风性关节炎小鼠模型中评价了RNA@LMA2-C10 LNP的治疗效果。结果显示，相比别嘌醇和外源尿酸酶治疗，分泌型尿酸酶递送体系表现出更强的降尿酸和抗炎能力。其中，circRNAspUox@LMA2-C10能够有效改善血尿酸水平、关节炎症及组织损伤，且circRNA递送相比mRNA进一步增强了治疗效果。进一步比较发现，circRNAspUox单药治疗即可达到与circRNAUox+spUox联用方案相当的治疗效果。
此外，circRNAspUox@LMA2-C10能够改善MSU诱导的步态异常和运动功能。对照实验进一步显示，LMA2-C10载体本身也具有一定的降尿酸和抗炎作用，提示其自身生物学活性可能参与整体治疗效应。
图6 | circRNAspUox@LMA2-C10 LNP改善急性痛风性关节炎的炎症反应和关节损伤
circRNAspUox@LMA2-C10改善高尿酸肾病
研究团队在UOX-KO小鼠模型中评价了circRNAspUox@LMA2-C10 LNP对慢性高尿酸血症及高尿酸性肾病的治疗效果。治疗4周后，circRNAspUox@LMA2-C10表现出最优的降尿酸能力，其中分泌型尿酸酶优于非分泌型，circRNA递送优于mRNA递送。进一步分析显示，该治疗能够降低Scr和BUN水平，改善肾脏结构损伤，减少炎症浸润和肾小管间质纤维化，表现出显著的肾脏保护作用。
circRNAspUox@LMA2-C10改善高尿酸相关代谢异常
除降低血尿酸外，circRNAspUox@LMA2-C10还能改善高尿酸相关代谢紊乱。治疗后，多数治疗组可降低LDL-C水平，其中circRNAspUox@LMA2-C10在降低TC和TG方面表现出更明显优势，而HDL-C无显著变化。同时，该治疗可改善异常血糖代谢，并降低TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症因子水平，提示其能够缓解高尿酸相关代谢异常和炎症反应。
circRNAspUox@LMA2-C10的体内安全性
研究团队进一步评价了circRNAspUox@LMA2-C10 LNP的体内安全性。在急性痛风模型中，重复给药未引起主要脏器病理异常，肝肾功能指标保持正常。随后在慢性高尿酸血症模型中进行长期重复给药评价，同样未观察到明显组织损伤或肝毒性。此外，连续给药6次后，各治疗组均未检测到抗PEG抗体产生。上述结果表明，circRNAspUox@LMA2-C10具有良好的生物相容性和安全性，为其治疗应用提供了支持。
图7 | circRNAspUox@LMA2-C10 LNP改善慢性高尿酸血症及高尿酸性肾病
总结
本研究构建了以苹果酸衍生离子化脂质LMA2-C10为核心的RNA递送平台，并结合分泌型尿酸酶circRNA，实现尿酸酶的持续表达。该平台具有良好的肝脏靶向性、抗氧化活性和低免疫原性，在持续降低血尿酸的同时，可缓解痛风炎症、高尿酸性肾病及相关代谢异常。
相比传统外源尿酸酶治疗，该策略通过circRNA实现持续蛋白表达，并结合LMA2-C10载体的生物学功能增强治疗效果，为高尿酸血症及其并发症的RNA蛋白替代治疗以及功能性LNP的开发提供了新的思路。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-026-73544-9