肝细胞癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。近年来，随着乙肝疫苗的普及，由代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）发展而成的肝癌正成为新的健康危机。值得注意的是，超过38%的MASH会“悄无声息”地直接进展为肝癌，而不经过肝硬化阶段。MASH如何一步步走向肝癌？其中关键的分子“推手”是什么？能否找到有效的早期诊断标志物和治疗靶点？这些是困扰临床和科研人员的核心难题。
2025年10月17日，中国农业大学生物学院联合多家医院在Advanced Science杂志发表题为“CircSMEK1 Suppresses HCC via the hnRNPK-IGF2-AKT Axis:A Diagnostic Biomarker and Therapeutic Target”的文章，报道circSMEK1在肝细胞癌（HCC）进展中发挥关键抑癌作用，阐明了circSMEK1通过直接结合hnRNPK并促进其泛素化降解，进而抑制IGF2转录及AKT信号通路的分子机制。研究进一步发现circSMEK1缺失不仅通过上调肿瘤细胞自分泌IGF2驱动肝癌进展，还可经旁分泌作用激活癌相关成纤维细胞中的AKT信号，塑造免疫抑制微环境。该研究揭示拓展了环状RNA在代谢相关性脂肪性肝病与肝癌交叉领域的生物学功能，更为HCC的无创诊断及联合靶向治疗提供了新的理论依据和治疗策略。
circSMEK1在MASH与HCC中显著下调，是具有潜力的诊断与预后生物标志物
为了寻找在MASH和HCC中发挥关键作用的circRNA，研究人员对多个MASH及HCC队列的转录组数据进行了整合分析。他们发现，由SMEK1基因第3-4号外显子反向剪接形成的circSMEK1，在MASH和HCC的组织及血清中均呈现显著下调。
circSMEK1在体内外均能抑制HCC增殖与转移
为了明确circSMEK1的生物学功能，研究团队在HCC细胞中进行了过表达和敲低实验。结果表明，过表达circSMEK1能显著抑制细胞增殖、迁移、侵袭并促进凋亡；而在裸鼠皮下移植瘤模型中，过表达circSMEK1同样能有效抑制肿瘤生长。这些数据证明了circSMEK1在体内外均扮演着抑癌基因的角色。
核内circSMEK1通过降解hnRNPK抑制IGF2/AKT信号通路
那么，circSMEK1如何发挥抑癌作用？研究人员通过CHIRP-MS技术，寻找与circSMEK1直接相互作用的蛋白，并成功“捕获”到了关键蛋白hnRNPK。RIP等实验进一步证实了二者的直接结合。
深入机制探索发现，circSMEK1并不影响hnRNPK的mRNA，而是通过促进其泛素化降解来降低蛋白水平。那么，降解hnRNPK为何能抑制癌症？通过对公开数据集分析，研究者们将目光锁定在了IGF2（胰岛素样生长因子2）上。他们发现，hnRNPK能够结合在IGF2启动子区域的上游，直接促进其转录。而当circSMEK1降解hnRNPK后，IGF2的转录随之受到抑制，进而影响其下游的AKT信号通路。
治疗潜力：恢复circSMEK1或联合IGF2抑制剂可有效抑制肿瘤
在明确了机制的基础上，研究团队探索了其治疗潜力。在动物实验中，利用HCC转座子小鼠模型过表达circSMEK1，可显著抑制小鼠原发性肝癌的生长和肺转移。更重要的是，在细胞实验中，circSMEK1缺失所导致的促癌效应，可被IGF1/2单抗珍妥珠（Xentuzumab）所逆转。这提示了“恢复circSMEK1功能”与“靶向IGF2”的联合治疗策略具有巨大的应用前景。
上游调控：剪接因子SF3B4通过抑制circSMEK1生成
进一步，研究人员研究了“circSMEK1为何在HCC中下调”这一上游问题。他们发现，剪接因子SF3B4在HCC中高表达且与不良预后相关，而SF3B4在circSMEK1侧翼有多个结合位点，SF3B4过表达会抑制circSMEK1，进一步完善了circSMEK1在HCC中失调的调控环路。
circSMEK1缺失通过旁分泌IGF2激活肿瘤相关成纤维细胞
作为分泌蛋白，IGF2不仅能促进肿瘤细胞自身生长，还能影响周围的基质细胞。生物信息学分析显示，IGF2表达与HCC中肿瘤相关成纤维细胞（CAF）浸润水平呈正相关，单细胞测序数据证实IGF2在HCC细胞和CAFs中含量高。机制上，敲低circSMEK1的HCC细胞分泌更多IGF2，这些IGF2通过旁分泌方式作用于CAF，激活AKT信号通路。此效应可被IGF1/2单抗珍妥珠（Xentuzumab）或IGF1R TKI抑制剂Linsitinib所逆转，或通过外源重组IGF2处理而加剧。这表明circSMEK1的缺失不仅通过自分泌方式驱动HCC细胞自身恶性进展，还通过旁分泌方式激活CAFs，从而塑造一个有利于肿瘤生长和免疫逃逸的微环境。这为理解circSMEK1全面的抑癌功能提供了更广阔的视角。
总结
该研究不仅深化了我们对MASH与HCC发病机制的理解，也为circRNA领域的机制研究提供了新的视角，同时为肝癌的诊疗提供了有潜力的新生物标志物和治疗靶点。
原文链接：
http://doi.org/10.1002/advs.202505267