在过去的二十年,随着医学发展,乳腺癌患者的总体生存率显著提高。同时也为乳腺外器官内的肿瘤进展和远处转移灶的形成提供了时间。最常见的转移部位是骨,这发生在65-80%的转移性乳腺癌患者身上。乳腺癌骨转移(BC-BM)不仅极大地缩短诊断后的预期寿命至2-3年,而且通过诱发骨骼相关疾病严重影响患者的生活质量。BC-BM在临床上似乎无法治愈,这些患者的5年生存率低于25%。目前大部分的治疗药物在发挥治疗作用的同时会出现严重的不良反应。因此,迫切需要开发治疗BC-BM患者的新治疗策略。目前,已有多个研究发现circRNA对癌症的发生和转移有重要影响。但是,circRNA引起骨转移的作用机制目前尚不明确。

为解决乳腺癌骨转移这一临床问题,昨天Mol Cancer在线发表了一篇李隽教授(中山大学医学院)和宋立兵教授(华南肿瘤学国家重点实验室)共同通讯的学术论文,题目为Circular RNA circIKBKB promotes breast cancer bone metastasis through sustaining NF-κB/bone remodeling factors signaling。作者发现,circIKBKB在细胞核和细胞质内高表达均可激活NF-κB信号促进BC-BM和骨重塑过程。这种circIKBKB介导的NF-κB在BC-BM中高活化的机制,提示了一种治疗BC-BM的潜在策略。

研究路线:

首先,作者通过circRNA测序发现circIKBKB在乳腺癌组织中的异常表达。随后作者通过肿瘤异体移植建立circIKBKB敲低以及过表达的体内肿瘤模型。使用活体成像和原位杂交实验,发现circIKBKB促进乳腺癌的迁移和骨转移过程。验证破骨细胞生成、免疫荧光和骨吸收分析实验进一步确定circIKBKB诱导BC-BM的作用。

如图1所示,作者发现NF-κB的激活在circIKBKB诱导的骨转移中发挥重要作用,细胞质中circIKBKB促进IKKβ介导的IκBα磷酸化,细胞核内circIKBKB抑制IκBα反馈环,共同激活NF-κB信号。另外circIKBKB结合NF-κB成为多种骨重塑因子的启动子,促进骨重塑。

最终,在了解circIKBKB于BC-BM中发挥作用的机制后,为进一步解决临床治疗过程中BC-BM问题。作者从circRNA的来源出发,发现EIF4A3作用circIKBKB的pre-mRNA调控其环化过程。作者通过药物治疗的方式发现使用EIF4A3的抑制剂eIF4A3-IN-2可以有效的阻断乳腺癌细胞在体内的骨转移。

图1

原文链接:

https://molecularcancer.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12943-021-01394-8.pdf

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