大血管通了，微循环为何没通？姚红红团队靶向递送circSCMH1改善卒中“无复流”

急性缺血性卒中（AIS）尤其是大血管闭塞致残致死率高。虽然血管内取栓（EVT）能实现大血管再通，但临床上常出现“徒劳再通/无效再通（futile recanalization,FR）”现象，即大血管虽通，脑组织微循环却未真正恢复。这主要与缺血再灌注后中性粒细胞驱动的血栓炎症反应（如释放中性粒细胞胞外诱捕网NETs）导致微血管阻塞有关。临床上一直缺乏能同时兼顾急性期微血管抗炎与远期神经修复的干预手段。

近日，东南大学姚红红教授团队在bioRxiv发表研究论文：Neutrophil-targeted delivery of circSCMH1 unlocks an acute anti-thromboinflammatory function to restore microvascular perfusion in stroke。

该研究构建了基于特异性多肽修饰的靶向中性粒细胞脂质纳米颗粒（circSCMH1@pepLNP）递送平台。利用该平台在超急性期将circSCMH1精准递送至中性粒细胞内，有效抑制了NETs的形成。经小鼠短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）模型验证，单次给药可缓解微血管阻塞、恢复皮层微循环灌注，为克服卒中“无复流”现象提供了新策略。

circSCMH1下调与徒劳再通

研究分析了接受取栓治疗的LVO-AIS患者血栓及血浆样本。结果显示，在出现徒劳再通的患者中，circSCMH1表达水平下调，并与循环NETs负荷（如H3Cit和MPO-DNA）呈负相关。单细胞分析证实，含有circSCMH1的中性粒细胞发生NETosis的倾向降低。结果表明，circSCMH1低表达与FR的发生相关。

图1. circSCMH1在伴有FR的LVO-AIS患者中显著下降，且与NETs负荷呈负相关

circSCMH1@pepLNP的构建与表征

高效且精准的递送是核酸药物发挥作用的关键。研究团队在脂质纳米颗粒（LNP）配方中引入特异性靶向中性粒细胞甲酰肽受体（FPR）的修饰肽，构建了优化后的circSCMH1@pepLNP递送系统。表征结果显示，该纳米颗粒呈均一球形分布。小鼠体内实验证实，相比非靶向LNP，静脉注射优化后的pepLNP能将circSCMH1高效、特异性地富集于外周血中性粒细胞内。

图2. circSCMH1@pepLNP的制备及中性粒细胞靶向能力

circSCMH1@pepLNP减轻血栓炎症

中性粒细胞激活与NETs释放介导微血管损伤。在tMCAO小鼠模型中，早期靶向递送circSCMH1@pepLNP缩小了再灌注后第3天的脑梗死体积。该干预下调了血栓相关蛋白（纤维蛋白原、CD41）及NETosis标志物（NE、H3Cit）水平，降低了血小板沉积负荷。免疫荧光证实，微血栓形成与中性粒细胞浸润减少，发生NETosis的细胞比例降低。实验结果表明，该靶向系统减轻了再灌注后的血栓炎症，改善了“无复流”现象，且疗效优于非靶向递送。