前列腺癌的发生发展是一个复杂的、多因素的、分阶段的病理过程，既受到内在遗传因素的影响，也受到外部微环境因素的作用。近年来，铁死亡（ferroptosis）在肿瘤耐药与进展中的关键作用日益受到关注，但其上游分子触发机制仍未完全阐明，新的可转化靶点亟待发现与验证。
近日，南方医科大学南方医院(程必盛/吴芃)/中山大学孙逸仙纪念医院黄海/哈佛大学王宗伟在Cell Death & Differentiation 在线发表题为 “Induction of ferroptosis in prostate cancer by CCDC719-13 via TRIM21-mediated ubiquitination of SLC7A11” 的研究论文。基于亚洲人群最大的前列腺癌转录组队列，该研究首次系统揭示：前列腺癌中下调的环状嵌合RNA CCDC719-13 可编码功能性多肽 CCDC7241aa，该多肽直接结合膜半胱氨酸转运体 SLC7A11（xCT），并招募E3连接酶 TRIM21 介导其K48链泛素化与蛋白酶体降解，从而抑制GSH/GPX4抗氧化体系，诱导脂质过氧化积累并显著增强铁死亡敏感性，发挥对前列腺癌进展和转移潜能的抑制。
本研究由南方医院泌尿外科程必盛/王琼/吴芃团队牵头完成，联合国内外多家研究机构共同开展，研究获国家自然科学基金、广东省重点研发计划及相关院级基金等资助支持。
研究通过多组学与多模型证据链验证：在人群组织队列中，CCDC719-13在前列腺癌组织显著下调，且随疾病进展递降，与不良预后独立相关；在细胞、原位成瘤与PDX模型中，过表达或外源递送 CCDC7241aa 可抑制肿瘤生长并提升对铁死亡的易感性；机制层面结合RNA-seq、CO-IP、GST pull-down、蛋白稳定性、透射电镜、铁死亡与脂质过氧化检测等实验证实 “CCDC7241aa（编码肽）-TRIM21-SLC7A11” 这一关键轴。研究同时提示CCDC7241aa与化疗/内分泌治疗存在协同增敏效应。该工作为通过分子替代/多肽药物重塑铁死亡敏感性、精准打击前列腺癌提供了全新思路与有前景的转化策略。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41418-025-01580-x