肾透明细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是最常见的肾脏肿瘤，20-40%患者术后会出现复发和转移，而且转移性的ccRCC对传统放、化疗均不敏感，预后较差。脂代谢重编程引发的脂滴沉积是其重要的病理特征，但ccRCC脂代谢的确切调控机制及其对肿瘤微环境的影响仍不清楚。
在ccRCC中，癌细胞高度依赖特定“运输机器”（如SCARB1蛋白）获取外源性游离胆固醇，并通过专门的“加工存储”系统（如SOAT1蛋白）将其大量转化为胆固醇酯，用于之后的能量代谢、膜结构修复等生物学功能。同时，肿瘤内部微环境常被大量“变节”的免疫细胞（如M2型巨噬细胞）充斥，它们非但不攻击癌细胞，反而促进肿瘤进展。值得注意的是，癌细胞的胆固醇代谢状态可能是“驯化”这些免疫细胞的关键推手。因此，寻找能同时连接癌细胞内部胆固醇代谢紊乱与外部免疫抑制环境的核心调控分子至关重要。
环状RNA（circRNAs）是一类新型非编码RNA，由线性前体mRNA反向剪切而成，为闭合环状结构，在肿瘤的进展与代谢调控中发挥重要作用。因此，解析同时影响脂代谢与免疫微环境的关键circRNA，对开发突破性的“双效”抗癌新策略意义重大。
近日，重庆医科大学药学院肖斌教授团队，联合陆军军医大学西南医院泌尿外科和重庆大学附属肿瘤医院药剂科，在国际知名期刊《Molecular Cancer》（IF=33.9）上发表了题为“CircABCA1 promotes ccRCC by reprogramming cholesterol metabolism and facilitating M2 macrophage polarization through IGF2BP3-mediated stabilization of SCARB1 mRNA”的研究论文。重庆医科大学附属第一医院、重庆医科大学药学院宁昊博士、重庆医科大学药学院江燕硕士为共同第一作者，肖斌教授为最后通讯作者。
本研究新发现了一个在肾癌组织中异常高表达的circRNA: circABCA1，其表达水平与肿瘤恶性程度及远端转移显著正相关。该环状RNA通过直接结合IGF2BP3蛋白以及胆固醇摄取转运受体SCARB1的mRNA，形成circABCA1-IGF2BP3-SCARB1 mRNA三元复合体，特异性增强SCARB1的mRNA稳定性，从而促进ccRCC细胞对胆固醇的摄取。
进一步，circABCA1-SCARB1轴不仅促进胆固醇摄取，还通过维持脂筏完整性，持续激活IGF1R/PI3K/AKT/mTOR磷酸化通路，进而抑制自噬介导的脂滴分解（脂噬），促进了胆固醇蓄积在脂滴。值得注意的是，高表达的circABCA1通过驱动ccRCC竞争性摄取微环境的胆固醇，造成肿瘤微环境胆固醇水平降低，进而诱导M2型巨噬细胞极化，促进免疫逃逸。功能研究表明，敲除circABCA1可显著抑制ccRCC的增殖和转移，并抑制M2型巨噬细胞浸润；该效应依赖于敲除circABCA1后对SCARB1胆固醇调控通路的阻断。上述研究为阐明ccRCC的发生与转移、脂质代谢重编程机制提供了新思路，也为研发治疗ccRCC的新型核酸药物提供了新靶点。
通讯作者简介：
肖斌，重庆医科大学药学院教授，博士生导师，美国杜克大学博士后，重医附一院双聘教授。担任“核酸药物基础与转化重庆市高校重点实验室”主任（筹建评审中）、药学院“新型生物技术药物实验室”主任。入选重庆英才•青年拔尖人才，获得“重庆市自然科学一等奖”（2019年）、“川渝科技学术大会优秀论文一等奖”（2024年）。长期致力于环状RNA与肿瘤以及抗肿瘤核酸药研究，先后在Mol cancer（2篇）、Blood、J Exp Clin Cancer Res、Clin Transl Med、Chem Eng J、Oncogene等权威期刊发表SCI论文40余篇。主持包括国家自然科学基金（4项）在内的各类科研项目16项，获得国家发明专利授权6项。
实验室长期招收博士后（可选择培养单位为重庆医科大学附属第一医院或药学院），最高可提供年薪60万元（税前）、住房补贴2.4万元/年、科研经费60万元（每年20万元，资助期3年）。详情见以下网站： https://mp.weixin.qq.com/s/RLL7mE5maLIFm4lNUm7Qkw
原文链接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02398-4