2023年已经到来，首先感谢大家一如既往的支持和厚爱，在此恭祝各位同仁兔年大吉，也预祝新的一年里大家能有更好的成果！
RNA在生物学中发挥着重要作用。中心法则中，RNA提供指示细胞产生或调节蛋白质的“代码”，蛋白质是生命的基石和疾病过程的重要调节剂。国内不少投资者认为RNA靶向药物有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。为方便同行回顾相关进展，借此机会给大家梳理了一下2022年度circRNA的主要研究进展，以方便大家查阅。
2022年，环状RNA基础研究又上新台阶，在PubMed网站使用[Title/Abstract]限定范围检索“circRNA”或“circular RNA”，2022年共发表环状RNA相关文章共2575篇。影响因子大于10的文章270篇，5~10的文章999篇，小于5的文章1306篇（统计方法存在一定的局限性，数据仅供参考）。整体来看，环状RNA基础研究相关文章在“质”和“量”上，均有大幅提升。
近年来，mRNA技术因为新冠疫情彰显了强劲的治疗实力，但mRNA存在稳定性不高等诸多缺点，因而在应用上受到限制。相较于线性的mRNA，环状RNA具有更稳定、产生的抗原水平更高、生产工艺相对简单等优势。因此，环状RNA疗法在今年备受关注。
目前环状RNA的产业化大多都依赖于环状RNA的翻译特性。2017年，环状RNA首次被证实具有翻译功能。从此之后，越多越多的环状RNA被认为具有编码潜能。
今年，在乳腺癌中发现CircSEMA4B可以编码蛋白SEMA4B-211aa，并且CircSEMA4B及SEMA4B-211aa在乳腺癌中低表达。SEMA4B-211aa及CircSEMA4B/miR-330-3p通路抑制PI3K/AKT信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长，为乳腺癌治疗的提供了一个有价值的治疗靶点。
通过优化设计翻译元件，开发系统的方法，可将环状RNA表达蛋白的产量提高了数百倍。这为环状RNA未来的应用奠定了基础。
体内天然的环状RNA除了可以翻译蛋白质之外，还可以miRNA或蛋白质相互作用，在许多人类疾病中发挥调节作用。这类的生理调控作用也可能是未来环状RNA的产业化应用的方向之一。
circVAMP3可以通过与CAPRIN1以及G3BP1结合调控肝癌细胞的相分离过程，进而抑制c-Myc的翻译。circVAMP3在人体各种组织中含量丰富，并在相应的肿瘤组织中表达下调；因而它可能成为肝癌等多种癌症的新的诊断标志和治疗靶点。
环状RNA的“miRNA Sponge功能模型”也一直是环状RNA作用机制的研究热点。通过互补结合miRNA，环状RNA可以间接调控miRNA下游靶基因的表达。
circ_0003204在人脂肪干细胞（Human adipose-derived stem cells ，hASCs）的成骨分化过程中显着下调。circ_0003204通过吸附miR-370-3p，影响了HDAC4 mRNA的表达水平，而HDAC4对成骨发育过程是至关重要的。这项研究提示circ_0003204可能是促进hASCs修复骨损伤的有效靶点。
与其他RNA一样，环状RNA上也存在着RNA的修饰。其中研究最广泛的是环状RNA的m6A的修饰。m6A修饰又称RNA甲基化修饰，m6A修饰参与调控环状RNA的转录与加工、转运、翻译及蛋白质相互作用等多个生物学过程。
ALKBH5介导circCCDC134的m6A修饰，增加了circCCDC134的稳定性。在肿瘤细胞在高表达的circCCDC134通过招募p65并充当miR-503-5p海绵来刺激HIF1A转录，进而促进宫颈癌转移。
随着环状RNA研究的不断深入，质粒法过表达环状RNA难以满足基础研究的临床转化需求。通过体外合成的环状RNA开展相关研究是未来环状RNA基础研究领域的发展趋势。
体外转录的Circ-INSR对阿霉素诱导的心肌细胞DNA损伤显示出强烈的心脏保护作用。Circ-INSR与SSBP1相互作用，参与调控心肌细胞凋亡和线粒体膜电位的平衡。但Circ-INSR在心脏毒性和心脏重塑过程中表达下调，因此体外制备Circ-INSR模拟物以及AAV介导的Circ-INSR过表达可以有效地预防阿霉素介导的心脏毒性。这项研究的结果揭示了一种新的、具有转化潜能的基于Circ-INSR的治疗阿霉素诱导的心功能不全的方法，也提示环状RNA的人工制备技术必将在基础科研领域大放异彩。
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与mRNA相比，环状RNA高度稳定，共价闭合环状结构保护其不受核酸外切酶的降解。环状RNA可通过非帽依赖的方式翻译蛋白质，因而也有研究者开始探索环状RNA疫苗在病毒免疫和肿瘤免疫治疗中的适用性。
利用环状RNA表达SARS-CoV-2的S蛋白的三聚体RBD，诱导有效的中和抗体和T细胞免疫反应，在小鼠和恒河猴中提供针对变种SARS-CoV-2的强大保护。
将编码肿瘤抗原的环状RNA封装在LNP中，建立了一种新的环状RNA疫苗平台。CircRNA-LNP能够激活机体强大的先天免疫反应和有效的抗原特异性T细胞反应，并在各种小鼠肿瘤模型中表现出非凡的抗肿瘤性能。于此同时，环状RNA疫苗和TCR-T联合治疗优于单药治疗。这些研究结果为今后在许多难以治疗的恶性肿瘤中开发环状RNA疫苗提供了新思路。
2021年作为环状RNA公司的融资元年，大量的国内外企业完成了不同规模的资金注入，助力环状RNA领域的产业化进程。2022年，投资资金持续加注，环状RNA疗法公司与多方企业的深度合作陆续开展。
6月，专注于国际前沿环状RNA技术开发新型疫苗及多个新型治疗领域的圆因生物，宣布顺利完成超过2.8亿元人民币A轮融资。本轮融资后，将加快推进技术平台建设、管线产品研发、临床试验和注册申报及国际合作等。
8月，Orna Therapeutics宣布完成2.21亿美元B轮融资，其中默沙东作为新投资者在此轮融资中投资1亿美元。此轮融资将用于推进其原位CAR-T疗法isCAR走向临床，以及其他内部和合作临床前项目的开发。
3月，圆因生物首次报道了环状RNA疫苗技术平台，以及据此开发的针对新冠病毒及其一系列变异株的环状RNA疫苗。该项研究中制备的针对新冠病毒德尔塔变异株的环状RNA疫苗（circRNARBD-Delta）对多种新冠病毒变异株具有广谱保护力。
4月，吉赛生物重磅推出两项原创专利环化技术circPure™和circPrecise™。区别于传统的T4连接酶和内含子自剪切策略，吉赛生物规模化体外制备环状RNA原液的环化效率可达90%，产物纯度可达99%，可为全球客户提供包括药物发现、序列设计、circRNA生产、circRNA-LNP包封、药效评估等创新疗法CRO服务，赋能新药研发与细胞治疗。
5月，环码生物发布了其最新开发的基于group II intron的RNA环化技术。该技术利用group II intron的自剪接活性催化RNA的环化，反应高效且无需添加蛋白酶、GTP等辅料，并且其终产物中不残留任何非设计序列。
6月，第十四届中国生物产业大会暨第六届环状RNA研究与转化论坛召开。本次论坛由广州市生物产业联盟、吉赛生物联合主办，来自全球产、学、研、医等领域行业领军人物在广州“集结”。2015年至今，由吉赛生物发起和主办的环状RNA研究与转化论坛已成功举办六届，获得了行业内众多专家与同道的支持和认可，在环状RNA领域具有很高的学术影响力。
6月，科锐迈德公开了其高效、精准、低免疫原性的环状mRNA底层成环框架技术，称为“Clean-PIE”，实现了量产放大和体内长时间持续的表达。
8月，默沙东（MSD）公司宣布与Orna Therapeutics宣布达成一项总额高达36.5亿美元的合作协议，以发现、开发和商业化多个项目，包括传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法。根据协议，默沙东向Orna公司支付1.5亿美元预付款。Orna还将有资格获得与多个疫苗和治疗计划进展相关的开发、监管和销售里程碑付款，以及合作中获得的任何获批产品的特许权使用费。Orna将保留其oRNA-LNP技术平台的权利，并将继续推进肿瘤学和遗传疾病等领域的其他全资项目。
9月，国家生物药技术创新中心发布了2022年国家生物药技术创新中心核酸药物“揭榜挂帅”技术攻关拟立项目公示清单。科锐迈德申报的“环状mRNA编码的细胞因子组合抗肿瘤免疫治疗药物研发”项目入选创新项目。
9月，斯微生物与百度共同开发通过LinearDesign优化后的mRNA序列可以提高mRNA的稳定性和表达水平。该优化算法目前已被赛诺菲授权引进，基于此算法平台，斯微正在与百度开发针对环状RNA的AI算法。
10月，合成生物学公司Ginkgo Bioworks宣布收购拥有专有环状RNA和启动子筛选平台的Circularis公司。Circularis平台快速识别具有适当强度和组织特异性的新型启动子的能力，可快速识别肿瘤微环境中的特殊启动子，也可与基因治疗中的有效载荷和衣壳结合，助力Ginkgo的生物生产、RNA治疗、细胞治疗和基因治疗方面的解决方案。
11月，浙江大学智能创新药物研究院、中国计量大学-奥明生物联合实验室研究团队开发了一个工具–DeepCIP，该工具采用了多模式深度学习方法专门对环状RNA IRES进行预测，将更好地帮助我们研究环状RNA的编码潜力以及提升环状RNA药物的设计能力。
circRNA作为RNA疗法开发领域的新兴技术，有望解决线性mRNA面对的多种挑战，并且还被业界称为mRNA2.0版技术。在mRNA技术崛起之时，circRNA的出现，为生物医药领域开拓了全新的思路。整体而言，业界对环状RNA技术的应用前景越发看好，而有的企业目前正逐步利用环状RNA技术来开发新疗法，这也意味着环状RNA经过基础研究开始向临床转化是一个必然趋势。而从全球视角看，目前国内外在此领域都还尚处于早期阶段，在同一起跑线上。对于国内企业而言，此时正是大量建立技术布局专利的好时候，加上近年来相关利好政策的加码无疑也为企业提供了良好的研发环境，相信在环状RNA赛道上，我们的步伐很快能和国外的先进技术并驾齐驱。
RNA领域发展迅速，环状RNA疗法布局加码，成为产业“新宠儿”！展望技术前景，环状RNA潜力非常大。我们相信它将为制药业开拓一个全新的思路，不光是传染病,环状RNA技术为罕见病、血液病、肿瘤也提供了新的治疗可能性，引领RNA疗法的未来！
