在肿瘤生物学和免疫治疗领域，环状RNA (circRNA) 因其独特的闭环结构和多样化的调控功能，正迅速成为极具前景的研究热点。circRNA不仅参与肿瘤的发生、发展与转移，更在塑造肿瘤免疫微环境（TME）和调节抗肿瘤免疫反应中扮演关键角色。深入理解circRNA的作用机制，对于开发新型癌症诊断标志物和免疫治疗策略至关重要。
2025年8月15日，遵义医科大学周建国教授、马虎教授，中南大学王诗翔教授为共同通讯作者，遵义医科大学王琰为第一作者，美国康奈尔大学崔炎濡和遵义医科大学李新为共同第一作者，在BMC Medicine上在线发表了题为“CircRNAs: functions and emerging roles in cancer and immunotherapy”的综述文章。该综述系统性地阐述了circRNA的发现历程、生物合成机制、核心功能及其在多种癌症类型和免疫治疗（特别是免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法和肿瘤疫苗）中的新兴作用。文章重点剖析了circRNA调控免疫细胞（如T细胞、NK细胞、巨噬细胞）功能和免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）表达的分子机制，并探讨了circRNA作为治疗靶点和平台（如疫苗、CAR-T增强）的临床转化潜力与面临的挑战。
CircRNA主要通过四种核心机制发挥功能：
miRNA海绵 (miRNA Sponge)：高证据等级（跨癌种和临床队列验证），如CDR1as吸附miR-7，调控EGFR等靶基因，影响细胞增殖和凋亡；
RNA结合蛋白互作 (RBP Interaction)：中等证据等级（组织特异性强），如HuR结合circPABPN1增强其稳定性；QKI结合circSMARCAS调控其核滞留和生物合成；
蛋白质支架 (Protein Scaffolding)：中等证据等级（模型特异性），如circFoxo3结合p21和CDK2形成复合物调控细胞周期；
翻译模板 (Translation Template)：证据等级较低（初步验证），如circZNF609利用IRES元件翻译功能蛋白参与肌肉发育。
在肿瘤免疫微环境（TME）中，circRNA通过上述机制精密调控免疫反应：
调控T细胞：某些circRNA编码的“隐蔽肽”经MHC-I呈递，激活CD8+ T细胞杀伤肿瘤；circMAPK1通过稳定CCL5 mRNA吸引CD8+ T细胞浸润TME；
调控NK细胞：如circPHLPP2通过促进IL36γ分泌抑制NK细胞浸润和功能；
极化巨噬细胞：如外泌体传递的circZNF451促进巨噬细胞向促瘤M2型极化，建立免疫抑制性TME；
调控免疫检查点：circRNA作为miRNA海绵（如circ_0000052吸附miR-382-3p）或直接/间接机制上调PD-L1和CTLA-4表达，促进免疫逃逸。
该综述详细梳理了circRNA在肺癌（LC）、肝细胞癌（HCC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）、乳腺癌（BC）、胃癌（GC）、鼻咽癌（NPC）、食管癌（EC）和膀胱尿路上皮癌（BLCA）等多种高发和高死亡率癌症中的特异性作用、分子机制及其对免疫微环境的影响。
在新兴治疗技术方面，综述重点展望了circRNA的应用前景：
CAR-T细胞疗法：利用circRNA稳定性高、蛋白表达持久的特性改造CAR-T细胞（如靶向DLL3的circRNA-CAR-T治疗小细胞肺癌），有望解决T细胞耗竭和实体瘤浸润难题，但仍需克服规模化生产和长期安全性评估等挑战；
CircRNA疫苗平台：相比线性mRNA疫苗，circRNA因其环状结构具有更高的核酸酶抗性和稳定性，能实现治疗性蛋白/肽的持久表达，在小鼠模型中已证实可有效诱导抗肿瘤免疫反应（如circRNAOVA-luc疫苗抑制黑色素瘤）。circRNA编码的肿瘤新抗原为疫苗开发提供了新靶点。优化递送效率和规模化生产是当前瓶颈；
肿瘤circRNA数据库：MiOncoCirc（首个基于肿瘤组织的circRNA数据库）和TCCIA（首个整合circRNA谱、免疫治疗反应和临床结局的多癌种数据库）等资源为circRNA生物标志物发现、机制研究和临床转化提供了重要支撑。数据完整性和临床验证是未来重点。
尽管circRNA在癌症免疫治疗中展现出巨大潜力，其临床应用仍面临多重挑战：
基础机制：circRNA体内稳定性、降解机制和功能调控网络尚未完全阐明；
递送系统：缺乏高效、特异性的递送载体将circRNA精准靶向肿瘤细胞；
安全风险：circRNA潜在的免疫原性和脱靶效应可能引发不良反应；
临床转化：从实验室到临床需大规模验证，其疗效和稳定性需在高级别临床试验中进一步确认。
未来研究方向应聚焦于：优化circRNA递送系统，提高靶向性和稳定性；深入解析circRNA生物学机制，降低免疫原性和脱靶风险；探索circRNA疫苗与CAR-T细胞疗法等联合策略；优先推进成熟技术（如CAR-T）的优化，同时积极探索新兴技术（如circRNA疫苗）；加强circRNA数据库建设与临床数据整合验证。
本综述系统性地总结了circRNA在肿瘤免疫调控中的作用机制和临床转化前景，为开发基于circRNA的下一代癌症诊断工具和免疫治疗策略奠定了重要理论基础。
原文链接：
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-025-04306-5