RNA为癌症和自身免疫的免疫重编程提供了一个通用的、可扩展的平台。线性mRNA、自扩增RNA (saRNA)和环状RNA (circRNA)技术平台可实现更稳定、更强效、更精准的治疗性蛋白表达，提高免疫疗法的疗效和安全性。
2025年7月12日，加拿大多伦多大学李博文团队在Trends Mol Med上发表综述：RNA immunotherapy: revolutionizing cancer and autoimmune disease treatments。论文讨论了RNA免疫治疗在癌症和自身免疫性疾病中广泛应用、最新临床进展、机制基础和新兴方向。
基于RNA的平台利用编码蛋白质的RNA通过纳米载体（如LNPs、VLPs或聚合纳米颗粒）递送，在免疫治疗中具有巨大的潜力，既可提高抗癌活性，又可诱导自身免疫性疾病的耐受性。
免疫疗法
癌症免疫治疗
免疫异质性肿瘤微环境（TME）中，免疫检查点和Tregs可抑制效应T细胞杀死肿瘤细胞，并促进效应T细胞耗尽。而免疫疗法在癌症治疗方面取得了重大突破。
ICBs阻断免疫细胞的抑制性受体或其在肿瘤细胞上的配体，诱导针对肿瘤抗原的免疫应答。
癌症免疫细胞疗法不仅可减轻肿瘤负担，还可促进TME重编程进入促炎状态，从而减轻免疫抑制，提高肿瘤靶向免疫细胞的活性。CAR-T细胞成功用于血液系统恶性肿瘤治疗，体内原位CAR-T疗法也正被开发，以免除离体细胞工程。此外，肿瘤细胞重编程为DC有望改善抗原呈递，CAR巨噬细胞（CAR-M）有望治疗实体瘤。
新抗原疫苗通过向抗原呈递细胞递送独特的肿瘤抗原，刺激靶向肿瘤的免疫反应。
自身免疫性疾病的免疫疗法
关键细胞和因子
T细胞：自身反应性Th1、Th17、Th22、Th9、Tfh和CD8+ T细胞，通过释放细胞因子或直接损伤组织。
B细胞：通过释放自身抗体、细胞因子和抗原呈递给自身反应性T细胞。
细胞因子：具有促炎作用的IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-71、IL-21和IL-22。
自身免疫性疾病的免疫治疗
细胞因子阻断疗法通常针对TNF-α、IL-6、IL-23、和IL-17，以防止免疫细胞扩增，特别是CD4 T和Th17细胞[1,2]，普遍有效且耐受性良好，但当涉及多种炎症途径，细胞因子阻断可能无法完全恢复免疫稳态，因此需要更有针对性的方法。
免疫细胞耗竭通常以B细胞为靶点。anti-CD20和anti-BAFF单抗可有效耗竭循环B细胞，已被证实疗效确切且安全性良好[3-5]。然而，组织特异性B细胞耗竭效率参差，患者应答存在显著个体差异。
激酶抑制剂可以破坏关键的炎症信号通路，靶向激酶包括JAK、TYK2和BTK。激酶抑制在牛皮癣、狼疮、炎症性肠病和免疫性血小板减少症中已的疗效已得到验证[6,7]。然而，疗效异质性及应答局限凸显亟需开发更精准、更长效的靶向治疗策略。
癌症和自身免疫性疾病常用的免疫治疗机制
基于RNA的癌症免疫疗法
基于RNA的免疫疗法在肿瘤学领域取得了重大进展，为增强抗肿瘤免疫提供了新的策略。
表1 进入临床研发阶段的癌症RNA免疫疗法（部分）
表中为注册于https://clinicaltrials.gov/的临床试验。
RNA新抗原疫苗
基于RNA新抗原疫苗具有独特的优势：
①设计快速且可扩展，可引发有效免疫反应，且可实现个性化治疗。
②具有自佐剂的优势，体内新抗原表达时间较长，且需要剂量较低。
③相比肽类疫苗，生物利用度更高，疗效更好。
④相比DNA疫苗，动力学更好，且没有基因突变或被细菌成分污染风险。
⑤相比DC疫苗相比，更容易制备。
临床试验结果表明，新抗原疫苗mRNA-4157(Moderna)与pembrolizumab联合使用可提高黑色素瘤患者的无复发生存率[8]。
早期的研究表明，个体化saRNA疫苗联合anti-PD-1疗法在不同癌症中，可引发强大的抗原特异性CD8+和CD4+ T细胞反应[9]。
环状RNA肝细胞癌(HCC)新抗原疫苗诱导了强大的CD8+ T细胞应答，增强了DC成熟，并在体内显著抑制肿瘤生长，相比线性mRNA疫苗，显示出更高的疗效和持久的保护作用[10]。
RNA表达蛋白质和细胞因子
肿瘤HLA缺失或JAK1突变诱导免疫逃逸等挑战，凸显了新抗原疫苗联合治疗的必要性。新兴的RNA细胞因子疗法可调节TME免疫功能，同时最大限度减少全身毒性。
环状RNA已被证明可以延长IL-12的表达时间，诱导持续的干扰素γ (IFN-γ)分泌和增强CD8+ T细胞浸润[11]。
mRNA编码IL-12、IL-27和GM-CSF的联合疗法，治疗黑色素瘤后第35天显示了100%的生存率[12]。
基于RNA的TME调节
免疫抑制TME限制了免疫细胞的浸润，仍然是癌症免疫治疗的主要障碍。而RNA技术已被开发用于直接或间接调节TME内免疫细胞的活性。
CXCR4靶向的p53 mRNA LNP与anti-PD-1联合使用，可恢复p53缺陷HCC中的p53表达，重编程TME，增强免疫细胞浸润，抑制肿瘤生长，延长生存期并减少转移，在克服HCC和其他实体肿瘤的ICB耐药中显示强大的潜力[13]。
基于RNA的免疫细胞疗法
RNA也被用于构建特定的免疫细胞，尤其是用于CAR-T细胞治疗。RNA技术可以实现快速工程化和瞬时表达CAR构建体，诱导CAR-T细胞对癌细胞的细胞毒活性和细胞因子释放。相比病毒载体介导的转基因方法，使用mRNA进行CAR递送可降低长期表达的毒性。
总之，RNA免疫疗法的临床应用仍存挑战，现阶段关键研究重点包括：发掘新肿瘤特异性RNA靶点、优化RNA修饰和靶向递送策略。circRNA、saRNA和新一代递送平台，有望提升治疗持续性并降低给药频率，与放疗或化疗联用，可通过调节肿瘤免疫原性提升临床转化潜力，进而改善患者预后。
基于RNA的癌症免疫疗法机制
基于RNA的自身免疫性疾病免疫疗法
RNA免疫疗法正由癌症拓展至自身免疫性疾病，最新研究表明RNA免疫疗法在狼疮、1型糖尿病、实验性自身免疫性脑炎(EAE)和肠易激病(IBD)等疾病中，可通过编码自身抗原、重编程免疫细胞和传递抗炎介质，达到治疗效果。
RNA耐受性疫苗
RNA耐受性疫苗利用RNA表达已知疾病自身抗原，诱导耐受性。
在1型糖尿病中，肌肉内注射编码GAD65和CTB-GADIII的mRNA疫苗可诱导Cy-NOD模型中的抗原特异性Tregs的扩增，并改善了糖耐量，减少了胰岛的免疫细胞浸润和相关炎症[14]。
进一步阐明RNA的耐受性疫苗机制，并挖掘更多自身抗原可最大限度发挥RNA技术的优势。
利用RNA生成Treg
另一种新兴策略是直接改造免疫细胞，促进耐受性。例如，从现有的CD4 T细胞群中产生Tregs，以抑制自身反应效应T细胞的活性。
有研究将编码FOXP3变体2的mRNA递送到细胞核中，有效抑制效应CD4和CD8 T细胞的增殖和活性，增加IL-10和TGF-β1分泌，同时降低IL-2水平。该疗法具有针对多种自身免疫疾病的潜力，但临床转化之前可能需要实现FOXP3的长效表达。[15]
RNA表达抗炎蛋白
RNA免疫疗法在调节免疫反应和降低疾病严重程度方面具有潜力。
在炎症性肠病（IBD）中，利用Ly6c+单抗偶联的LNP将IL-10 mRNA递送到Ly6c+白细胞，使IL-10在肠道和脾脏中局部表达，可以抑制炎症细胞因子TNF-α和IL-6分泌，从而减轻体重和结肠炎症[16]。
自身免疫靶向免疫疗法
RNA疗法也为自身免疫性疾病的靶向疗法提供了多功能平台。
例如，RNA可用于编码抗体，用于免疫细胞耗竭或抑制；用于编码免疫检查点激动剂，刺激检查点，如PD-1；编码细胞因子，阻断抗体的表达，包括TNF-α、IL-6和IL-23等。
重编程免疫细胞
基于RNA技术可有效重编程免疫细胞：通过在免疫细胞中表达表面标记物或自身抗体，产生CAR细胞，以耗尽自身反应B细胞，或炎症相关的成纤维细胞。
小编最近也了解到，专注于环状RNA药物开发企业的Orna和Orbital都不约而同地开发针对治疗自身免疫性疾病的环状RNA体内CAR-T疗法管线。临床前研究显示，环状RNA体内T细胞中表达anti-CD19 CAR，成功产生有效的CAR-T细胞，并诱导B细胞耗尽。
总之，RNA平台可精准调控炎症与免疫通路，为自身免疫病提供可控的疗法。未来需进一步解决免疫抑制途径的细胞/组织特异性激活，以限制不良翻译；并增强蛋白表达，实现病理逆转。
RNA免疫治疗自身免疫性疾病的机制。
总结
RNA以模块化和可编程优势，为癌症和自身免疫疾病的免疫疗法提供了先进的平台。RNA技术可以通过UTR、IRES等翻译元件设计、核苷修饰与递送策略优化，提高有效性和安全性，为实现更精准、有效和安全的免疫疗法提供了一个通用且可扩展的平台。整合系统免疫学、基因编辑、表位算法预测、抗原发现和递送的创新技术，有望实现多表位新抗原疫苗构建、原位CAR免疫细胞工程化及RNA细胞/组织特异性递送，释放RNA免疫疗法的更广泛应用潜能。
原文链接：
https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/abstract/S1471-4914(25)00162-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491425001625%3Fshowall%3Dtrue
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