环状RNA是一种新型的非编码RNA，大约在40年前首次被发现，广泛分布于真菌、原生动物、植物、小鼠、人类等[1]。最初的很长一段时间内，环状RNAs一直被认为是剪接错误的产物。随着测序技术的发展，环状RNAs被发现大量存在于真核生物体内，并被证明在多种生物过程中发挥重要作用[2]。环状RNAs连续多年成为前沿研究热点，成为分子生物学领域生最热门的话题之一。
在进行环状RNAs基础研究中，有时会发现检测到的环状RNAs数量明显多于基因数量，同一基因或不同基因产生的不同环状RNAs的丰度差异很大，在这些环状RNAs中，许多的环状RNAs的表达水平非常低，同时也会出现不同的环状RNAs共享一个外显子的现象。
基于这些现象衍生的问题：
l 哪些剪接因子控制着与同一基因产生的不同环状RNAs丰度相关的生物发生途径?
l 低丰度的环状RNAs是组织、细胞类型和发育阶段特异性的，还是一直低丰度表达?
l 这些低丰度的环状RNAs会影响细胞活性吗?
l 对于共享相同外显子的环状RNAs，它们是否也共享类似的功能?
基于以上问题，加拿大多伦多大学杨柏华教授在Cell Death Differ发表一篇名为Specific expression and functions of circular RNAs的综述，总结了近年来环状RNAs的生物发生、功能和分子机制的研究进展。作者还提供了一些特定的环状RNAs作为例子，以显示其组织特异性分布，并评估环状RNAs技术在分子研究和治疗中的应用可能性。
环状RNAs生物发生和功能
基于环状RNAs组成的环状RNAs环状形成模型有三种:内含子配对驱动、RNA结合蛋白 (RBPs)驱动和套索驱动环化。根据环状RNAs基因组起源和循环机制，环状RNAs可分为ecircRNAs、ciRNAs和EIciRNAs。ecircRNAs主要来源于pre-mRNA的单个或多个外显子。环状RNAs通过剪接体介导的剪接从内含子中获得。EIciRNAs由外显子和内含子组成。
已有研究发现环状RNAs具有多种生物学功能。已知的环状RNAs的功能机制包括miRNAs海绵、与cRBPs相互作用、翻译蛋白、调节转录或转录后基因表达。
环状RNAs生物发生和作用机制
环状RNAs的生理和病理功能
环状RNAs在生理条件下调节组织发育、细胞增殖、先天免疫、自噬和神经元功能中发挥重要作用。环状RNAs还参与疾病的发生和进展，包括癌症、心血管疾病、代谢性疾病、炎症和神经退行性疾病。
环状RNAs功能及疾病模型
环状RNAs表达的组织和发育特异性
环状RNAs在各种成人和胎儿组织中的表达已经被研究过。环状RNAs在胎儿组织中的丰度和表达水平高于成人组织，提示环状RNAs可能以组织特异性和发育特异性的方式发挥作用。
表1. TSCD中人类发育和小鼠组织的特异性环状RNAs
如表1所示，作者使用组织特异性CircRNA数据库(TSCD)，列举了从TSCD中获得的人类成人、人类胎儿和小鼠中高度丰富的组织特异性环状RNAs。组织特异性环状RNAs被认为与组织发育和分化密切相关。一些环状RNAs在所有组织中都有表达，而高度丰富的环状RNAs在各个器官中表达不同。根据TSCD，与其他组织相比，环状RNAs在人脑中表达的最高和最特异，其次是在肝脏和心脏中表达。器官特异性环状RNAs在相关组织中与宿主基因生物学功能相关的基因簇显著富集。
组织和发育特异性表达的环状RNAs
研究最多、高度丰富的环状RNAs
circFOXO3由转录因子FOXO3基因编码，主要定位于细胞质中，作为支架与各种cRBPs结合形成稳定的复合物。可能具有与人类发育和衰老相关的阶段特异性功能。
ciRS-7/ CDR1as是表征最好的环状RNAs，在神经元中相当丰富，对复杂的组织、细胞类型和发育阶段具有特异性。CDR1as/ciRS-7在大脑发育和神经功能障碍中具有重要的生理和病理功能。
circCDYL是一种起源于CDYL基因第4外显子反向剪切的环状RNA，在心肌组织和缺氧心肌细胞中表达减少。它是一种新的心肌形成调节因子，在急性心肌梗死后心肌再生过程中改善心功能，circCDYL在不同类型的癌症中均有高表达，提示circCDYL可能是早期癌症的潜在生物标志物。
circHIPK3主要表达于脑组织，尤其是小脑，是胰岛中最丰富的环状RNA之一。此外，circHIPK3是心脏中高表达和保守的环状RNA之一，在各种心血管疾病的发病机制中与细胞增殖、迁移、血管生成有关。circHIPK3也是人类结肠、肺和胃组织中最丰富的环状RNA。
组织或分期特异性表达的环状RNAs
环状RNAs具有稳定、丰富、保守的特性，通常表现出组织特异性和发育阶段特异性的表达。基于这些优势，该领域的研究重点不仅限于功能和机理的研究，还扩展到环状RNAs在人类疾病的临床前和临床治疗中的应用。随着环状RNAs大量的发掘，尽管在环状RNAs的识别和表征方面已经取得了进展，但是在病理状态下环状RNAs会出现不同程度的异常表达。然而，目前对与功能相关的环状RNAs的生物发生和定位，以及具体的组织特异性表达如何在各种生物过程中发挥其独特的调控模式的理解是有限的。是什么调控了环状RNAs的组织特异性表达，以及特定组织和分期中环状RNAs的特异性和丰度之间的关系尚不明确。
目前临床前环状RNAs治疗的递送方法仅限于通过静脉或腹腔注射的全身传递，或直接将环状RNAs注入目标器官。针对治疗应用的特异性和有效性，未来有望通过系统给药，针对特定疾病的特定器官，探索基于个体环状RNAs组织特异性表达特征的新方法。综上所述，进一步了解和分析组织特异性和分期特异性环状RNAs的表达模式可能为环状RNAs在人类疾病治疗中的应用奠定基础。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-022-00948-7.pdf
参考文献：
[1]. Westholm JO, Miura P, Olson S, Shenker S, Joseph B, Sanfilippo P, et al. Genome-wide analysis of drosophila circular RNAs reveals their structural and sequence properties and age-dependent neural accumulation. Cell Rep. 2014;9:1966–80.
[2]. Huang S, Yang B, Chen BJ, Bliim N, Ueberham U, Arendt T, et al. The emerging role of circular RNAs in transcriptome regulation. Genomics. 2017;109:401–7.