杨柏华 博士/教授（加拿大多伦多大学）
报告题目：Promotion of tumor progression by exosome transmission of circular RNA
嘉宾简介：
1985年获华南农业大学硕士学位，1992年获加拿大曼尼托巴大学博士学位。随后在曼尼托巴细胞生物学研究所和哈佛医学院进行博士后工作，后在Sunnybrook健康科学中心担任科学家，并成为多伦多大学实验医学和病理学系的助理教授，2001年晋升副教授，2007年晋升教授。曾获得Premier’s Research Excellence Award, Canadian Institutes of Health Research New Investigator Award, CIHR-Ontario Women’s Health Council/IGH Mid-Career Award, Career Investigator Award and Investigator Award等诸多奖项。曾获得在Nature Cell Biology, European Heart Journal, Cell Research, Nature Communications, PNAS等国际知名杂志上发表高水平学术论文160多篇，文章被引次数超过12000多次，H-index=65。
代表性成果介绍：
Circ-Ccnb1调控Ccnb1/Cdk1复合物，抑制肿瘤侵袭发展
2019年6月11日，Cancer Letters杂志在线发表了杨柏华教授的研究论文，介绍发现circ-Ccnb1通过结合Ccnb1/Cdk1复合物，抑制肿瘤侵袭和发展（参考文献[1]）。在本文中，作者基于RNA Pull-down，RIP等实验技术证明了circ-Ccnb1与Ccnb1和Cdk1的相互作用，RNase消化实验证明了circ-Ccnb1可以分别与Ccnb1和Cdk1结合，通过分离胞浆与细胞核组分发现了circ-Ccnb1的分布规律，并进而发现circ-Ccnb1与Ccnb1和Cdk1的相互作用能影响后者入核。
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circ-Ccnb1结合Ccnb1/Cdk1并抑制后者入核 （参考文献[1]）
circYAP结合翻译起始蛋eIF4G和PABP抑制YAP蛋白翻译
2019年5月15日，Cell Death & Differentiation发表了杨柏华教授的研究论文，报道发现circYAP通过结合蛋白起始调控因子eIF4G和PABP抑制YAP蛋白翻译（参考文献[2]）。YAP是Hippo通路的关键分子之一，与肿瘤发展进程密切相关。本文作者发现来自YAP1基因的4-5外显子的circRNA，circYAP（circBank ID：hsa_circYAP1_008）可以通过结合翻译起始蛋白eIF4G和PABP，抑制母基因YAP的mRNA翻译起始，调控YAP蛋白的表达量，首次发现circRNA通过调控翻译起始效率调控母基因功能。
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circYAP调控YAP mRNA翻译起始的机制 （参考文献[2]）
circBank数据库：circRNA标准化命名的综合数据库
2019年4月，RNA Biology杂志正式发表了circBank数据库的文章。circBank数据库由广州密码子基因科技和加拿大多伦多大学联合主持构建，目前整合了人类全基因组140790条circRNA相关信息，并提供友好检索界面（数据库网址：http://www.circbank.cn/），参看文献[3]。
针对circRNA的特征和研究趋势，目前circbank数据库主要提供以下7种功能检索和分析：
▶为circRNA提供标准化命名体系（140790条人类circRNA）；
▶ 提供circRNA-miRNA结合位点预测结果；
▶ circRNA跨物种保守性分析（人与小鼠）；
▶ circRNA的M6A修饰相关数据；
▶ circRNA突变位点注释（关联了cosmic突变数据）；
▶ circRNA蛋白编码潜能和IRES位点预测；
▶ 提供circRNA的UCSC基因组trackhub（实现全基因组circRNA数据可视化）
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EGFR来源的15个circRNA命名示例 （参考文献[3]）
circ-Dnmt1调控p53和AUF1入核
2018年7月4日，Oncogene杂志在线发表了加拿大多伦多大学杨柏华教授为通讯作者的文章，介绍发现环形RNA circ-Dnmt1 通过调控p53和AUF1入核，促进细胞自噬作用（参考文献[5]）。Circ-Dnmt1是DNMT1基因第6和7外显子反向拼接形成的，作者是通过芯片分析发现乳腺癌细胞中普遍存在circ-Dnmt1高表达的现象，因此针对该分子的作用机制展开了研究。过表达circ-Dnmt1能促进细胞增殖，并且能增加对应的Dnmt1的成熟的mRNA水平，但对该基因的转录出产物pre-mRNA没有影响。过表达circ-Dnmt1能促进细胞自噬，免疫荧光实验表明p53和AUF1在circ-Dnmt1过表达后核定位增加了，RIP实验证明了circ-Dnmt1可以与p53和AUF1相互作用。核定位的p53促进自噬相关基因的表达，而核定位的AUF1不能继续调控Dnmt1的mRNA降解作用，导致该mRNA富集并促进DNMT1蛋白的表达。
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circ-Dnmt1可与p53和AUF1相互作用 （参考文献[5]）
乳腺癌中circ-Ccnb1抵消p53突变的效应
2018年5月23日，Nature子刊Cell Death & Differentiation杂志在线发表了加拿大多伦多大学杨柏华教授为通讯作者的文章，介绍发现乳腺癌中circ-Ccnb1能够抵消p53突变的效应，发挥抑制肿瘤的作用（参考文献[6]）。circ-Ccnb1由CCNB1基因的第四和第五外显子反向拼接形成，作者发现circ-Ccnb1在乳腺癌中特异性的降低。基于RNA Pull-down筛选相互作用蛋白，最终发现了circ-Ccnb1可以通过H2AX与p53或Bclaf1相互作用相互作用，并且突变型的p53中，circ-Ccnb1可通过H2AX与Bclaf1相互作用，发挥抑癌相关的基因转录功能。体内模型中也证明稳定过表达或直接注射circ-Ccnb1过表达质粒均可显著抑制肿瘤生长，未来或许可以开发出基于circ-Ccnb1的肿瘤治疗策略。
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circ-Ccnb1互作蛋白机制 （参考文献[6]）
circ-Amotl1参与心肌修复作用
2017年8月29日，Theranostics杂志在线发表了加拿大多伦多大学杨柏华教授为通讯作者的文章，介绍发现circ-Amotl1通过结合PDK1和Akt促进Akt的磷酸化，并进一步转移入核，抑制细胞凋亡，促进心肌修复（参考文献[8]）。作者首先发现新生儿心脏中存在一种高表达的circRNA：circ-Amolt1。进一步的研究表明circ-Amolt1可以通过与PDK1和Akt1共同相互作用，促进Akt1的磷酸化和入核。在体外的细胞以及多柔比星诱导的心肌病模型中进一步证实了该机制。已知Akt1的入核在心脏保护作用中起到信号节点的作用，本文所提出的功能机制模型是对已知模型的补充，也证明了circRNA通过与蛋白的相互作用促进蛋白功能，对于circRNA功能研究具有非常高的参考价值
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circ-Amotl1结合Akt1促进其磷酸化和入核 （参考文献[8]）
circ-Amotl1诱导c-Myc入核促进肿瘤发生
2017年6月16日，Nature子刊 Cell Death & Differentiation在线发表了加拿大多伦多大学杨柏华教授为通讯作者的文章，介绍发现了circRNA circ-Amotl1通过诱导c-Myc入核而促进肿瘤发生（参考文献[10]）。文中作者围绕circRNA circ-Amotl1在肿瘤中的作用机制展开了相关探索研究，发现circ-Amotl1能够通过诱导c-Myc入核促进肿瘤生成。文中使用了RIP的实验技术，证明了circRNA与蛋白的相互作用。
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过表达circ-Amotl1促进肿瘤生成（参考文献[10]）
circ-Foxo3可结合MDM2和p53，促进p53泛素化修饰和降解
2016年11月25日，加拿大多伦多的Sunnybrook研究所健康科学中心的Burton B Yang教授和他的团队在Nature子刊Cell Death & Differentiation杂志在线发表了一项环状RNA的重要研究成果，报道circ-Foxo3可结合MDM2和p53，促进p53泛素化修饰和降解，稳定Foxo3蛋白，最终导致细胞PUMA上调并增加细胞凋亡敏感性（参考文献[11]）。
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circ-Foxo3 通过影响MDM2对p53 和Foxo3的泛素化修饰水平（参考文献[11]）
杨教授团队已发表的circRNA相关的文献：
1. Fang L, Du WW, Awan FM, Dong J, Yang BB. The circular RNA circ-Ccnb1 dissociates Ccnb1/Cdk1 complex suppressing cell invasion and tumorigenesis. Cancer Letters. PMID 31199987 DOI: 10.1016/j.canlet.2019.05.036
2. Wu N, Yuan Z, Du KY, Fang L, Lyu J, Zhang C, He A, Eshaghi E, Zeng K, Ma J, Du WW, Yang BB. Translation of yes-associated protein (YAP) was antagonized by its circular RNA via suppressing the assembly of the translation initiation machinery. Cell Death and Differentiation. PMID 31092884 DOI: 10.1038/s41418-019-0337-2
3. Liu M, Wang Q, Shen J, Yang BB, Ding X. Circbank: a comprehensive database for circRNA with standard nomenclature. Rna Biology. 1-7. PMID 31023147 DOI: 10.1080/15476286.2019.1600395
4. Zeng K, He B, Yang BB, Xu T, Chen X, Xu M, Liu X, Sun H, Pan Y, Wang S. The pro-metastasis effect of circANKS1B in breast cancer. Molecular Cancer. 17: 160. PMID 30454010 DOI: 10.1186/s12943-018-0914-x
5. Du WW, Yang W, Li X, Awan FM, Yang Z, Fang L, Lyu J, Li F, Peng C, Krylov SN, Xie Y, Zhang Y, He C, Wu N, Zhang C, … … Yang BB, et al. A circular RNA circ-DNMT1 enhances breast cancer progression by activating autophagy. Oncogene. PMID 29973691 DOI: 10.1038/s41388-018-0369-y
6. Fang L, Du WW, Lyu J, Dong J, Zhang C, Yang W, He A, Kwok YSS, Ma J, Wu N, Li F, Awan FM, He C, Yang BL, Peng C, … … Yang BB, et al. Enhanced breast cancer progression by mutant p53 is inhibited by the circular RNA circ-Ccnb1. Cell Death and Differentiation. PMID 29795334DOI: 10.1038/s41418-018-0115-6
7. Du WW, Zhang C, Yang W, Yong T, Awan FM, Yang BB. Identifying and Characterizing circRNA-Protein Interaction. Theranostics. 7: 4183-4191. PMID 29158818 DOI: 10.7150/thno.21299
8. Zeng Y, Du WW, Wu Y, Yang Z, Awan FM, Li X, Yang W, Zhang C, Yang Q, Yee A, Chen Y, Yang F, Sun H, Huang R, Yee AJ, … … Yang BB, et al. A Circular RNA Binds To and Activates AKT Phosphorylation and Nuclear Localization Reducing Apoptosis and Enhancing Cardiac Repair. Theranostics. 7: 3842-3855. PMID 29109781 DOI: 10.7150/thno.19764
9. Yang ZG, Awan FM, Du WW, Zeng Y, Lyu J, Wu, Gupta S, Yang W, Yang BB. The Circular RNA Interacts with STAT3, Increasing Its Nuclear Translocation and Wound Repair by Modulating Dnmt3a and miR-17 Function. Molecular Therapy : the Journal of the American Society of Gene Therapy. PMID 28676341 DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.05.022
10. Yang Q, Du WW, Wu N, Yang W, Awan FM, Fang L, Ma J, Li X, Zeng Y, Yang Z, Dong J, Khorshidi A, Yang BB. A circular RNA promotes tumorigenesis by inducing c-myc nuclear translocation. Cell Death and Differentiation. PMID 28622299 DOI: 10.1038/cdd.2017.86
11. Du WW, Fang L, Yang W, Wu N, Awan FM, Yang Z, Yang BB. Induction of tumor apoptosis through a circular RNA enhancing Foxo3 activity. Cell Death and Differentiation. PMID 27886165 DOI: 10.1038/cdd.2016.133
12. Xie YZ, Yang F, Tan W, Li X, Jiao C, Huang R, Yang BB. The anti-cancer components of Ganoderma lucidum possesses cardiovascular protective effect by regulating circular RNA expression. Oncoscience. 3: 203-207. PMID 27713910 DOI: 10.18632/oncoscience.316
13. Du WW, Yang W, Chen Y, Wu ZK, Foster FS, Yang Z, Li X, Yang BB. Foxo3 circular RNA promotes cardiac senescence by modulating multiple factors associated with stress and senescence responses. European Heart Journal. PMID 26873092 DOI: 10.1093/eurheartj/ehw001